7月24日，全球第三款CAR-T細胞療法產(chǎn)品上市。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)宣布批準吉利德旗下Kite Pharma細胞療法Tecartus上市，用于治療復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤(MCL)成人患者。這是FDA首個批準用于治療這類患者的CAR-T療法，這是繼2017年“CAR-T元年”諾華和Kite兩個CAR-T產(chǎn)品獲批之后的又一突破。吉利德也成為全球首家擁有多個商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品的公司。
CAR-T也是除PD-1/PD-L1之外，國內各大藥企前赴后繼布局并追趕全球大部隊的又一類產(chǎn)品。截至7月28日，21世紀經(jīng)濟報道記者查閱臨床試驗注冊庫ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)顯示，目前登記在冊且活躍的CAR-T項目556個，中國高達297個。
中國免疫細胞治療已成為僅次于美國的第二大市場。雖然美國CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化不斷加速，大洋彼岸的中國尚未有產(chǎn)品獲批上市，但是從2018年傳奇生物遞交首例CAR-T臨床申請至今，國內已有多家藥企CAR-T研發(fā)進入臨床，兩家公司產(chǎn)品上市申請獲受理。
隨著國內CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化在即，監(jiān)管層也表現(xiàn)出了更加積極主動的姿態(tài)。
7月6日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)發(fā)布了《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術指導原則(征求意見稿)》，進一步細化免疫細胞治療產(chǎn)品開展臨床試驗的技術建議，為藥品研發(fā)注冊申請人及開展藥物臨床試驗的研究者提供更具針對性的建議和指南。
“中國的藥監(jiān)部門跟進是比較快的，基本上是跟國際接軌的審批流程，說明我們監(jiān)管部門對細胞治療行業(yè)是積極推動和扶持的。”上海市生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)促進中心主任傅大煦在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時表示。
不過，從知識產(chǎn)權、靶點選擇和布局、臨床設計、人才與團隊、臨床應用、產(chǎn)業(yè)化實力、高制造成本、商業(yè)模式等方面，國內CAR-T產(chǎn)品公司還有眾多難題待解。
血液瘤的持續(xù)突破
細胞治療是將正常或生物工程改造過的人體細胞直接移植或輸入患者體內，而新輸入的細胞可替代受損細胞、或者具有更強的免疫殺傷功能，從而達到治療疾病的目的。CAR-T也是一種高度個性化的治療方法，每位患者在接受CAR-T治療前已經(jīng)接受過各種治療方法，如骨髓移植手術、化療、靶向治療等，所獲得的T細胞的制備和編程也會各異。從研發(fā)、制備到生產(chǎn)都具有高度專業(yè)化的要求。
2017年是CAR-T療法的高光時刻，諾華CAR-T療法 Kymriah和 Kite Pharma的CAR-T產(chǎn)品Yescarta先后被FDA批準上市，用于急性淋巴細胞白血病和淋巴瘤患者。
此次獲批的Tecartus是CD19定向的基因改造的自體T細胞免疫療法，針對的套細胞淋巴瘤(MCL)是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，主要影響60歲以上的男性。
CAR-T是淋巴瘤患者最期望上市的藥物，其次為新型BTK抑制劑、CD30單抗等。
Tecartus的獲批是基于一項多中心的臨床試驗，該試驗對60例患有難治性或復發(fā)性MCL的成年人進行了首次客觀疾病反應后，至少隨訪了6個月。Tecartus治療后的完全緩解率為62%，客觀緩解率為87%。
據(jù)悉，Tecartus將在Kite在加利福尼亞州El Segundo的商業(yè)生產(chǎn)工廠生產(chǎn)。在ZUMA-2試驗中，Kite展示了96%的制造成功率，從白細胞分離術到產(chǎn)品交付的平均制造周轉時間為15天。制造速度對于病重且有快速進展風險的晚期疾病患者尤其重要。細胞因子釋放綜合征(CRS)是CAR-T療法最常見的不良反應，Tecartus也不例外。接受Tecartus的患者中有91%(75/82)發(fā)生了CRS。
商業(yè)化與監(jiān)管并行
細胞基因治療產(chǎn)業(yè)在全球正在進入一個快速發(fā)展時期。2019年全球共有細胞療法1011項，其中CAR-T療法有568項，占56.2%，其中細胞免疫治療占比約80%。
預計至2030年，僅美國FDA就有望批準40至60種細胞和基因療法。“2019年大概有74億美元都投入其中，細胞治療項目約有20億美元。”GenScript ProBio首席執(zhí)行官Brian Min在近日舉辦的金斯瑞細胞基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展與合作論壇上表示，目前全球有1000多家公司致力于細胞和基因治療的項目，其中中國排名第二。
從2018年傳奇生物提交首個CAR-T臨床申請開始，國內CAR-T產(chǎn)品陸續(xù)開啟產(chǎn)業(yè)化進程，科濟生物、銀河生物、恒潤達生物等CAR-T產(chǎn)品申報臨床獲受理。2019年2月，復星凱特CAR-T產(chǎn)品上市申報受理。2020年6月，來自藥明巨諾的國內第二款CAR-T產(chǎn)品上市申請獲受理。
今年6月，金斯瑞旗下子公司傳奇生物作為國內CAR-T第一股登陸納斯達克，成為2020年至今生物科技公司最大規(guī)模IPO。同時，國內外制藥公司或CAR-T研發(fā)公司合作越來越密切，如復星醫(yī)藥與Kite Pharma、藥明巨諾與Juno、傳奇生物與美國強生、上海西比曼與諾華制藥，在國內外同時申報IND，分別開展臨床，可以共享臨床數(shù)據(jù)。
對于中國市場來說，細胞基因治療從技術創(chuàng)新到產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化的道路探索才剛剛開始，CAR-T技術的工藝開發(fā)、法規(guī)政策、申報經(jīng)驗、高成本、商業(yè)化發(fā)展等難題待解。
從融資金額分布來看，在已披露融資金額的34家企業(yè)中，有42%的企業(yè)累計融資額超過1億元，融資超過5億元的企業(yè)有5家，分別為上海細胞治療、傳奇生物、亙喜生物、藥明巨諾、吉凱基因。
傅大煦表示，相較于美國，中國CAR-T技術尤其缺乏具有臨床轉化潛力的創(chuàng)新型研究。CAR-T細胞治療核心專利主要掌握在諾華、Kite Pharma等行業(yè)巨頭手中;中國缺乏技術核心專利，該領域同質化競爭更為慘烈。臨床上看，中國起步相對晚、設計相對簡單，缺乏優(yōu)秀的免疫治療臨床科學家和成熟的醫(yī)療團隊，臨床研究可操作性較差。從監(jiān)管上看，中國細胞治療政策歷經(jīng)多次變化，目前雙軌制管理，CAR-T細胞制備和質控方面與國際巨頭差距較大。
從產(chǎn)業(yè)化實力上看，美國藥企從抗體篩選、病毒生產(chǎn)到細胞制備全流程覆蓋，商業(yè)化水平高。中國大多數(shù)由研發(fā)機構或醫(yī)院牽頭，藥企角色是技術支持或提供病毒，難以有效鼓勵國內企業(yè)參與CAR-T療法產(chǎn)業(yè)化。
從制造上來看，CAR-T技術涉及基因工程載體的構建和CAR-T細胞制備兩個問題，包括采集患者的免疫細胞、體外細胞培養(yǎng)、轉染、擴增和回輸?shù)戎苽浜椭委煛Ｓ捎谠噭┑群牟某杀尽AR-T細胞的質控檢測成本、細胞產(chǎn)品GMP廠房運營成本、第三方認證和質檢的費用都很高，目前終端成本很難下降，導致今后落地的價格會很高，這也是諾華和Kite Pharma產(chǎn)品價格高昂的原因。
亙喜生物總裁曹衛(wèi)此前對21世紀經(jīng)濟報道表示，“高效又實惠，讓企業(yè)有一定的回報、讓中國老百姓承擔得起，這是一個巨大的命題，解決這個巨大的命題需要企業(yè)進行技術革新。”
對于中國企業(yè)面臨的產(chǎn)業(yè)化難題，Brian Min認為與全球相似，“你需要選擇合適的產(chǎn)品，要多樣化、有多個靶點;要考慮針對中國基因的特性;要克服高制造成本;要考慮商業(yè)化：到底需要怎樣的基礎設施才能夠銷售這些產(chǎn)品，誰會愿意為此買單，他們又是如何買單的，我們必須要把這些問題都解決。”
