然而這一情況正在發(fā)生改變。近日，全球第二款、國(guó)內(nèi)首款九價(jià)HPV疫苗馨可寧®9獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，結(jié)束了進(jìn)口九價(jià)HPV疫苗長(zhǎng)達(dá)十余年的市場(chǎng)壟斷，我國(guó)成為繼美國(guó)后第二個(gè)具有獨(dú)立自主供應(yīng)高價(jià)次HPV疫苗能力的國(guó)家。
據(jù)了解，國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗由廈門(mén)大學(xué)、翔安創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室夏寧邵團(tuán)隊(duì)和萬(wàn)泰疫苗聯(lián)合研制。這款疫苗是如何誕生的？有何獨(dú)到之處？生產(chǎn)過(guò)程又如何把控疫苗質(zhì)量？帶著這些問(wèn)題，新華網(wǎng)記者走進(jìn)廈門(mén)大學(xué)和萬(wàn)泰疫苗，尋找答案。
全球首創(chuàng)！使用大腸桿菌原核表達(dá)系統(tǒng)
仲夏時(shí)節(jié)，走進(jìn)廈門(mén)大學(xué)翔安校區(qū)，群翠環(huán)繞，建筑恢弘，一座被稱(chēng)為“橢圓樓”的建筑掩映在樹(shù)木之間。“科學(xué)之創(chuàng)新，恒須突破此圓之阻力，而拓之為橢圓。”“橢圓樓”就是廈門(mén)大學(xué)國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心所在地，首個(gè)國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗在這里誕生。
在“橢圓樓”的實(shí)驗(yàn)室里，夏寧邵團(tuán)隊(duì)成員、廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院院長(zhǎng)張軍對(duì)記者介紹九價(jià)HPV疫苗研發(fā)的緣由。“我們最早開(kāi)始HPV疫苗研究是在2002年，當(dāng)時(shí)注意到國(guó)外HPV疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。以前認(rèn)為，疫苗只是用來(lái)預(yù)防傳染病，用疫苗來(lái)預(yù)防宮頸癌腫瘤，是不是行得通？作為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的科研人員，我們有必要也有責(zé)任開(kāi)展HPV疫苗領(lǐng)域的相關(guān)研究。”張軍說(shuō)。
宮頸癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，主要由高危型人乳頭瘤病毒（HPV)持續(xù)感染引起。世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究所數(shù)據(jù)顯示，2022年中國(guó)宮頸癌新發(fā)病例為15.07萬(wàn)，死亡病例為5.57萬(wàn)，分別約占全球發(fā)病和死亡總數(shù)的22.8%和16.0%。
目前，預(yù)防宮頸癌最有效和經(jīng)濟(jì)的方式就是接種HPV疫苗。然而，我國(guó)九價(jià)HPV疫苗長(zhǎng)期依賴進(jìn)口。在此次國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗獲批上市前，接種九價(jià)HPV疫苗僅有一款美國(guó)進(jìn)口產(chǎn)品可選。
HPV疫苗研發(fā)箭在弦上，面臨的第一關(guān)卻是專(zhuān)利問(wèn)題。“世界主流基因工程疫苗采用酵母細(xì)胞、昆蟲(chóng)細(xì)胞或哺乳動(dòng)物細(xì)胞等真核細(xì)胞作為制備疫苗的表達(dá)系統(tǒng)，但國(guó)外企業(yè)通過(guò)專(zhuān)利申請(qǐng)方式將核心技術(shù)壟斷，想要使用必須支付高昂的授權(quán)費(fèi)用。我們需要找到與原有疫苗不同的制作方法，才能打破國(guó)際制藥巨頭的專(zhuān)利壁壘。”張軍說(shuō)。
廈門(mén)大學(xué)疫苗研發(fā)團(tuán)隊(duì)選擇另辟蹊徑，采用大腸桿菌原核表達(dá)病毒樣顆粒疫苗技術(shù)體系?？此?ldquo;劍走偏鋒”的選擇，實(shí)則是我國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域自主創(chuàng)新的戰(zhàn)略突圍。
彼時(shí)，用大腸桿菌表達(dá)的構(gòu)想僅零星出現(xiàn)在科研文獻(xiàn)中，技術(shù)路線的變化意味著從零開(kāi)始。張軍說(shuō)，難就難在如何找到方法，讓細(xì)菌“聽(tīng)話”，去模擬高等生物制造病毒蛋白質(zhì)。“這條從‘0到1’的路，我們走了18年。”
在疫苗制作中，大腸桿菌是細(xì)胞界的超級(jí)“打工人”。在合適的培養(yǎng)條件下，大腸桿菌的生長(zhǎng)速度非常快，每20分鐘左右就能分裂一次。“其遺傳背景清楚、轉(zhuǎn)化效率高，這就使得基于大腸桿菌原核表達(dá)系統(tǒng)研制而成的疫苗產(chǎn)量高且工藝穩(wěn)定。”張軍說(shuō)。
創(chuàng)新之路雖然艱難，但最終結(jié)出了碩果。2012年，廈門(mén)大學(xué)夏寧邵團(tuán)隊(duì)與萬(wàn)泰疫苗采用全球首創(chuàng)的原核表達(dá)病毒樣顆粒疫苗技術(shù)體系，加上自主發(fā)現(xiàn)的戊肝病毒保護(hù)性抗原分子，成功研制出全球首款戊肝疫苗。
2019年，同樣基于這項(xiàng)原創(chuàng)疫苗技術(shù)，雙方團(tuán)隊(duì)克服關(guān)鍵性技術(shù)難題，歷時(shí)18年研制出首款國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗（馨可寧®）,這也是全球第四支HPV疫苗。憑借對(duì)HPV16、18型的高保護(hù)率和良好安全性，萬(wàn)泰疫苗二價(jià)HPV疫苗已被納入全國(guó)十余個(gè)省市的適齡女孩免費(fèi)HPV疫苗接種項(xiàng)目。2021年，萬(wàn)泰疫苗二價(jià)HPV疫苗通過(guò)世界衛(wèi)生組織預(yù)認(rèn)證（WHO PQ），目前已成功獲得20余個(gè)海外國(guó)家的市場(chǎng)準(zhǔn)入并入選8個(gè)國(guó)家的HPV疫苗免疫規(guī)劃項(xiàng)目，加速全球?qū)m頸癌防控進(jìn)程。
在2007年二價(jià)HPV疫苗成功進(jìn)入臨床試驗(yàn)驗(yàn)證后，研發(fā)團(tuán)隊(duì)瞄準(zhǔn)第二代九價(jià)HPV疫苗。歷經(jīng)18年攻關(guān)，九價(jià)HPV疫苗如今正式獲批，再次驗(yàn)證當(dāng)前選擇重組（大腸桿菌）病毒樣顆粒疫苗技術(shù)平臺(tái)的科學(xué)性。
張軍介紹，自2019年起，該九價(jià)HPV疫苗已在全國(guó)開(kāi)展了5項(xiàng)臨床試驗(yàn)，累計(jì)納入1.1萬(wàn)余名9至45歲健康志愿者，在整個(gè)臨床研究觀察期間安全性良好。2023年7月刊發(fā)在《柳葉刀·感染病學(xué)》上的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，馨可寧®9與進(jìn)口九價(jià)HPV疫苗具有相似的免疫應(yīng)答及安全性。此外，九價(jià)HPV疫苗男性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，覆蓋更多病毒型別的二十一價(jià)HPV疫苗也處于研發(fā)中。
從戊肝疫苗到HPV疫苗，中國(guó)生物醫(yī)藥正在完成從“跟跑仿制”到“底層原創(chuàng)”的驚險(xiǎn)一躍。國(guó)產(chǎn)二價(jià)和九價(jià)HPV疫苗的研發(fā)成功，徹底扭轉(zhuǎn)了國(guó)際學(xué)界“原核系統(tǒng)不能用于病毒疫苗研制”的認(rèn)知，開(kāi)創(chuàng)了疫苗研發(fā)新范式。中國(guó)科學(xué)家用大腸桿菌搭建的“平民化”技術(shù)平臺(tái)，正在為全球?qū)m頸癌防治提供普惠解決方案，全球HPV疫苗產(chǎn)業(yè)格局必將迎來(lái)更深刻的變革。
產(chǎn)學(xué)研深度融合 開(kāi)創(chuàng)疫苗研發(fā)新范式
張軍介紹，九價(jià)HPV疫苗不僅繼承了二價(jià)疫苗對(duì)HPV16、18型的出色保護(hù)效果，還覆蓋了更多高危型別，如HPV31、33、45、52和58型，其對(duì)相關(guān)持續(xù)感染的保護(hù)率超過(guò)98%。這一成果標(biāo)志著我國(guó)在HPV疫苗研發(fā)領(lǐng)域達(dá)到了國(guó)際領(lǐng)先水平。
回看國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗的研發(fā)歷史，其背后是廈門(mén)大學(xué)夏寧邵團(tuán)隊(duì)與萬(wàn)泰疫苗二十余年產(chǎn)學(xué)研協(xié)同創(chuàng)新的成果。
早在2005年，萬(wàn)泰疫苗就攜手廈門(mén)大學(xué)夏寧邵團(tuán)隊(duì)共建國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心，探索產(chǎn)學(xué)研融合模式。中心承擔(dān)了國(guó)家863計(jì)劃重大項(xiàng)目、國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家支撐計(jì)劃、國(guó)際科技合作重大項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等20余項(xiàng)國(guó)家級(jí)重大重點(diǎn)科研項(xiàng)目，在傳染病診斷試劑和疫苗的原創(chuàng)性研究方面已形成了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，是該領(lǐng)域國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的實(shí)驗(yàn)室之一。
在廈門(mén)大學(xué)，流傳著這樣一個(gè)故事：萬(wàn)泰疫苗的母公司萬(wàn)泰生物前任董事長(zhǎng)鐘睒睒二十多年前曾在夜晚12點(diǎn)“潛入”廈大校園，就為了看看哪間實(shí)驗(yàn)室的燈還亮著。他發(fā)現(xiàn)，有一間實(shí)驗(yàn)室總是亮著燈，這就是常常工作到深夜的夏寧邵團(tuán)隊(duì)。
在廈門(mén)大學(xué)的一次產(chǎn)業(yè)論壇上，鐘睒睒曾提到與夏寧邵團(tuán)隊(duì)的合作：“我有時(shí)候會(huì)‘推’一把，‘推’要掌握力度，要充分尊重高校的知識(shí)邊界和學(xué)術(shù)自由度，不能限制科學(xué)家發(fā)散思維和想象空間。”這段話被業(yè)內(nèi)形容為“不問(wèn)過(guò)程的高度信任”。也正是這份信任，讓國(guó)產(chǎn)疫苗企業(yè)終于掌握核心技術(shù)路線，也證明堅(jiān)守創(chuàng)新的巨大價(jià)值。
HPV疫苗的研發(fā)之路上，萬(wàn)泰疫苗持續(xù)投入科研資金。據(jù)最新披露的數(shù)據(jù)，截至2025年5月，僅九價(jià)HPV疫苗，已完成研發(fā)投入約10億元。
國(guó)產(chǎn)HPV疫苗研發(fā)之路雖然崎嶇，但步履堅(jiān)實(shí)。回顧科研之路，張軍感慨地說(shuō)，“18年來(lái)，近千位研究生不同程度參與了這一項(xiàng)目的研發(fā)。團(tuán)隊(duì)研發(fā)人員常常一天工作13個(gè)小時(shí)，不分節(jié)假日連續(xù)工作。盡管面臨諸多挑戰(zhàn)，團(tuán)隊(duì)一直對(duì)技術(shù)的先進(jìn)性和成熟度充滿信心，相信這條技術(shù)路線一定能走得通。”
樹(shù)高葉茂，系于根深。張軍表示，萬(wàn)泰疫苗九價(jià)HPV疫苗的成功研制獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、重大新藥創(chuàng)制國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、福建省科技重大專(zhuān)項(xiàng)、翔安創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室科技計(jì)劃等項(xiàng)目支持。
“‘從0到1’‘從1到100’的突破背后，是持續(xù)優(yōu)化的創(chuàng)新生態(tài)。”張軍說(shuō)，科研創(chuàng)新成果從“實(shí)驗(yàn)室”走向“生產(chǎn)線”，離不開(kāi)政府部門(mén)、企業(yè)、高校等多方力量的支持與協(xié)作。只有科技創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)發(fā)展協(xié)同共振，科技成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化渠道才能日益通暢，不斷釋放基礎(chǔ)研究成果價(jià)值，為造福人類(lèi)健康貢獻(xiàn)智慧和力量。
九價(jià)HPV疫苗邁入國(guó)產(chǎn)時(shí)代 極大提升市場(chǎng)供應(yīng)
九價(jià)HPV疫苗獲批上市后，如何實(shí)現(xiàn)量化生產(chǎn)？萬(wàn)泰生物全資子公司廈門(mén)萬(wàn)泰滄海生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)總監(jiān)李仲藝介紹，萬(wàn)泰滄海已通過(guò)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》符合性檢查。九價(jià)HPV疫苗生產(chǎn)線分兩階段建設(shè)6條原液生產(chǎn)線，目前已完成一期2條原液生產(chǎn)線的建設(shè)，設(shè)計(jì)產(chǎn)能約為2000萬(wàn)支/年，二期規(guī)劃建設(shè)增加4條生產(chǎn)線，將大大提升國(guó)內(nèi)九價(jià)HPV疫苗的市場(chǎng)供應(yīng)。
據(jù)悉，九價(jià)HPV疫苗生產(chǎn)過(guò)程主要分為原液生產(chǎn)、制劑生產(chǎn)、燈檢包裝三個(gè)階段。在原液生產(chǎn)階段，先利用發(fā)酵工序使大腸桿菌表達(dá)出抗原，再經(jīng)高壓均質(zhì)破碎和離心方式取出抗原，隨后通過(guò)純化工序得到高純度抗原；制劑生產(chǎn)則分為配制和無(wú)菌分裝等步驟。
李仲藝表示，九價(jià)HPV疫苗在研發(fā)階段就考慮工藝路線選擇，滿足產(chǎn)業(yè)化需求。大腸桿菌作為原核表達(dá)系統(tǒng)，以往難以表達(dá)復(fù)雜顆粒蛋白，但廈門(mén)大學(xué)實(shí)驗(yàn)室實(shí)現(xiàn)了技術(shù)突破，使其能夠組裝成病毒樣顆粒。生產(chǎn)過(guò)程中采用全自動(dòng)管式離心機(jī)等先進(jìn)設(shè)備，利用數(shù)字化工具實(shí)時(shí)采集生產(chǎn)數(shù)據(jù)，通過(guò)大數(shù)據(jù)分析及時(shí)調(diào)整工藝參數(shù)，確保生產(chǎn)過(guò)程工藝的穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。
“與酵母、細(xì)胞等表達(dá)系統(tǒng)相比，大腸桿菌的培養(yǎng)周期更短，僅需20個(gè)小時(shí)左右，同時(shí)通過(guò)激發(fā)產(chǎn)能利用率、精益管理等方式，進(jìn)一步提高生產(chǎn)效率。”李仲藝說(shuō)。
此外，九價(jià)HPV疫苗在生產(chǎn)工序方面也進(jìn)行了優(yōu)化，（其中一個(gè)工序）從二價(jià)HPV疫苗的6個(gè)步驟簡(jiǎn)化為2個(gè)步驟，大大提升了單產(chǎn)產(chǎn)量和生產(chǎn)效率。
值得關(guān)注的是，萬(wàn)泰疫苗九價(jià)HPV疫苗9歲至17歲女性可接種兩針，18歲至45歲女性接種三針，而其他九價(jià)HPV疫苗9歲至14歲接種兩針，15歲至45歲接種三針。也就是說(shuō)，如果15歲至17歲的女性接種萬(wàn)泰疫苗的九價(jià)HPV疫苗可以少打一針，進(jìn)一步降低接種費(fèi)用。
在價(jià)格方面，7月8日，新華網(wǎng)從萬(wàn)泰生物獲悉，國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗“馨可寧®9”定價(jià)為499元/支，價(jià)格約為進(jìn)口九價(jià)HPV疫苗的40%。業(yè)內(nèi)分析，隨著HPV疫苗生產(chǎn)企業(yè)不斷提升產(chǎn)能，國(guó)內(nèi)HPV疫苗的可及性將進(jìn)一步提升。
2020年，世界衛(wèi)生組織正式提出“加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略”，我國(guó)亦提出《加速消除宮頸癌行動(dòng)計(jì)劃》，并將“促進(jìn)HPV疫苗接種”列為行動(dòng)主要目標(biāo)之一。
首款國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗的問(wèn)世，不僅是我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的生動(dòng)體現(xiàn)，更是中國(guó)在全球健康治理中角色轉(zhuǎn)變的縮影。當(dāng)價(jià)格優(yōu)勢(shì)與技術(shù)突破形成共振，當(dāng)政策支持與市場(chǎng)需求深度耦合，這場(chǎng)疫苗革命將加速推動(dòng)國(guó)內(nèi)HPV疫苗普及，以中國(guó)力量推動(dòng)“2030年消除宮頸癌”這一全球目標(biāo)加速實(shí)現(xiàn)。
