作者 | 董溫淑

(資料圖片僅供參考)

編輯 | 董雨晴

在微信小程序“蹲點”幾天后，陜西姑娘王念終于為父母搶購到一瓶“新冠特效藥”阿茲夫定片。“我家在農村，父母雖然還沒有感染，但有很多基礎病，萬一感染了再去開藥根本來不及。”

王念對于這款“新冠特效藥”的了解大半來自小紅書和抖音，其中最重要的兩點認知是：“在早期吃能夠縮短病程、緩解癥狀；但是有副作用，要遵醫(yī)囑服用。”

在北京工作的王慧巖也在密切關注各個互聯(lián)網問診平臺的到貨消息，希望為自己年近80歲的爺爺奶奶買一瓶藥——兩位老人均已出現(xiàn)咳嗽、低燒等新冠感染癥狀。

阿茲夫定爆火的源頭，是在2022年7月25日，國家藥監(jiān)局批準將其用于治療普通型COVID-19成年患者。12月中旬，多個醫(yī)藥平臺開始提供對阿茲夫定的開方、售賣服務，為“王念們”提供了買藥的可能性。

不過，現(xiàn)階段阿茲夫定的供應量并不充足。各個社媒平臺上有許多消費者正在“求藥”。阿茲夫定背后的真實生物科技有限公司（下稱“真實生物”）隨之受到關注。

2022年8月4日，也就是阿茲夫定獲批作為新冠治療藥物后一星期，這家醫(yī)藥企業(yè)遞交了港交所招股書。阿茲夫定的爆火，是對其商業(yè)模式的最佳背書。

但是如同疫情早期的口罩、前段時間的布洛芬所面臨的情況，一時火爆不代表長期的行情。阿茲夫定的商業(yè)化未來，還充滿不確定性。

緊俏的“平替”新冠特效藥

2022年7月25日，國家藥監(jiān)局按照藥品特別審批程序，進行應急審評審批，附條件批準河南真實生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應癥注冊申請。

“附條件”意味著真實生物需要自批準之日起三年內，提交阿茲夫定對SARS-CoV-2病毒流行變種的藥效學研究等材料，否則其獲得的審批可能會被撤回。

盡管如此，這也無法改變阿茲夫定“國產首款上市的新冠藥物”的頭銜。在此之前的2022年2月11日，國家藥監(jiān)局按照同樣的程序，附條件批準了美國新冠藥物輝瑞Paxlovid的進口注冊。

雖然獲批時間短、業(yè)界對其副作用仍在爭論，但阿茲夫定成為了人們?yōu)閿?shù)不多的、可以規(guī)避新冠重癥風險的選擇。

至今，國內已有三款新冠藥物獲批，分別是兩款進口藥輝瑞Paxlovid、默沙東莫諾拉韋（2022年12月29日獲批），以及阿茲夫定。

與進口藥相比，阿茲夫定的一大優(yōu)勢在于價格——Paxlovid最新醫(yī)保定價為1890元/盒（30片）；莫諾拉韋國內定價尚未確定，但其在美國是700美元一個療程，高于Paxlovid的美國定價；而阿茲夫定的醫(yī)保定價是270元/瓶（35片），即使按照400余元的黃牛售價也比Paxlovid便宜不少。

此外，阿茲夫定的供應量比進口的Paxlovid更充足。據(jù)澎湃新聞援引一位上海三甲醫(yī)生的消息，Paxlovid貨源很緊張，有時甚至供不上來，但是阿茲夫定的供應相對充足。

北京大興區(qū)人民醫(yī)院的一位醫(yī)生則告訴市界，經過問診可以開具Paxlovid的處方，但Paxlovid的供應量較少，“需要的話，得每天10點搶”。

不過，阿茲夫定的供應量充足是相對Paxlovid而言的。王慧巖已經連續(xù)多日關注小程序的售藥信息，但多次刷新后，頁面顯示的仍是“近期無貨”。目前在“新冠病毒吧”等社交平臺，不乏用戶發(fā)帖尋求阿茲夫定的購買渠道。

據(jù)病毒學專家常榮山對《中國企業(yè)家》雜志表示：“阿茲夫定的臨床顯示，主要縮短對輕癥和普通型患者的改善時間。”也就是說，在感染早期服藥，能夠一定程度上減輕重癥風險、縮短病程。而由于60歲以上人群是新冠重癥和死亡的高風險人群，理論上，把握早期的治療窗口尤為重要。

洶涌的需求，也滋生了市場中的灰色空間。

1月3日，一位北京黃牛告訴市界，由于缺貨，阿茲夫定售價“一天一個樣”。

當天19時許，他手中的藥已售完，當天售價400元/瓶，超出多個線上平臺定價的330元/瓶。他表示：“明天還會到貨，明天多少錢我現(xiàn)在也不知道”。

1月4日11時許，市界再次聯(lián)絡這位黃牛，其表示阿茲夫定售價已上浮到460元/瓶。而且“不散出，100瓶打包出售，需要自行約順豐、貨拉拉去指定地點自提”。據(jù)其透露：山東有人可以散出，能保證是從醫(yī)院出貨。

（1月4日阿茲夫定黃牛定價，圖片由黃牛提供）

“煤老板”跨界做醫(yī)藥

阿茲夫定的爆火，除了需求量增加，還源于這是一類新藥。真實生物及產業(yè)鏈廠商在產能籌措、渠道鋪設等方面需要時間。

最初，阿茲夫定是在2021年7月作為艾滋治療藥物通過國家藥監(jiān)局附條件批準，并由真實生物委托北京協(xié)和藥廠生產。

據(jù)中泰證券預估，考慮儲備與治療需求，假設用藥人群在0.1-1億人份之間。即有0.1到1億人，每人需要進行每天5片，5天一療程的治療，那么市場需求量為2.5億至25億片。

根據(jù)《河南日報》報道，2022年8月2日，真實生物的平頂山自有生產廠房開始投產，標志著該公司具備了年產10億阿茲夫定片的自產能力。

目前，真實生物并未公布其包括自產和代生產在內的全部產能。但其在招股書中預計，未來“總計劃年產能將增加到約30億片阿茲夫定”。

然而，產能的釋放無疑需要時間。

由于是新藥，在過往的一年多時間中，阿茲夫定臨床應用較少。山東省公共衛(wèi)生臨床中心的一位醫(yī)生稱：“目前臨床上阿茲夫定主要還是用于治療新冠病毒感染，在我們單位它還沒有用于治療艾滋病，艾滋病的常用藥經典方案并沒有變。”這一說法也得到了一位患有艾滋的人士佐證：“它是種新藥，感染者還沒有吃過，它具體的副作用或者感受我們都不清楚。”

從這個角度而言，上市一年有余的阿茲夫定，還沒有來得及“深入滲透”到臨床層面，就“撞上”了特殊情形造就的商業(yè)化機會。

而這不論對真實生物還是其背后的操盤手王朝陽而言，都更像是一個“意外”。

阿茲夫定研發(fā)成果最初誕生在鄭州大學的實驗室之中。據(jù)大河報對發(fā)明人常俊標的采訪，是因“一次偶然的機會”，常俊標結識了商人王朝陽，后者成為日后推動阿茲夫定商業(yè)化的關鍵角色。

2003年至2007年間，常俊標歷任新鄉(xiāng)醫(yī)學院副院長、鄭州大學副校長等職。期間，其主導了一種創(chuàng)新核苷類抗病毒藥物的研發(fā)——也就是日后的阿茲夫定，并于2007年將研發(fā)成果申請專利。

王朝陽有跡可循的商業(yè)實踐，同樣開始于2003年。

王朝陽是河南省平頂山市魯山縣人。平頂山以煤而興，曾有“黑色煤城”“中央煤倉”之稱。王朝陽曾是在平頂山礦業(yè)蓬勃發(fā)展年代中，累積財富的一份子。

公開工商信息顯示，2003年，王朝陽成為了平頂山市石龍區(qū)劉莊工業(yè)煤炭公司金井煤礦的法人，這家企業(yè)現(xiàn)已注銷。同年，王朝陽還出資成立了平頂山市寶源焦化有限公司，至今，王朝陽仍透過寶源焦化，持有平頂山市石龍區(qū)金井煤業(yè)、平頂山裕隆金井煤業(yè)兩家企業(yè)股份。

2007年，王朝陽還與人合伙成立了嵩縣聚鑫礦業(yè)，該公司目前也已經注銷。

從2010年開始，王朝陽逐漸開始涉足房地產開發(fā)、物業(yè)租賃、資產拍賣等領域。這段時間內，平頂山市的資源型城市經濟轉型頗顯成效，2011年平頂山煤炭產業(yè)在生產總值中的比重已下降到19%。或許正是這種背景，促使王朝陽開始多領域布局。

比如其在2010年之后，先后成立了房地產企業(yè)河南照邦置業(yè)有限公司、朝陽置業(yè)有限公司。幾乎在同一段時間，王朝陽也把目光轉向了醫(yī)藥。

2011年12月16日，王朝陽旗下的北京興宇中科投資有限公司與鄭州大學訂立技術轉讓協(xié)議，收購阿茲夫定專利。2012年，河南真實成立。興宇中科及鄭州大學于2013年5月14日進一步訂立補充協(xié)議，將相關知識產權轉予河南真實。

2013年，河南真實獲準進行阿茲夫定用于治療艾滋病毒感染的IND臨床試驗。通常情況下，藥物臨床研究需要分為四個階段：Ⅰ期臨床試驗，Ⅱ期臨床試驗，Ⅲ期臨床試驗和IV期臨床研究（藥物上市后監(jiān)測）。

河南真實已分別在2015、2019年完成阿茲夫定用于治療艾滋病毒感染的I期、II期臨床試驗。

2020年，真實生物獲批直接在國內啟動阿茲夫定用于治療新冠病毒感染的III期臨床試驗。

在此期間，王朝陽于2019年注冊成立境外公司，用于控股境內運營實體河南真實。

具體來說，王朝陽于2019年9月26日注冊成立真實生物，真實生物也是本次赴港上市的主體。接下來，王朝陽分別于英屬處女群島、香港設立兩家中介控股公司，分別為Genuine BVI（英屬處女群島）和Genuine UK（香港）。

2020年4月，Genuine HK從興宇中科及其他股東處，收購了河南真實15.05%股權。2020年10月，Genuine HK再次從河南真實原有股東處收購股權，收購完成后，河南真實一度由Genuine HK全資持有。

不過，在2021年、2022年，真實生物還進行了A輪和B輪融資，引入其他股東。

根據(jù)香港上市規(guī)則，目前王朝陽、三聯(lián)創(chuàng)投、Creative Summit構成真實生物的一組控股股東，王朝陽為實際控制人。截至招股書發(fā)布，王朝陽合計持有真實生物48.61%股權。

前景仍有不確定性

根據(jù)招股書，興宇中科向鄭州大學支付的阿茲夫定專利轉讓費為4000萬元。而截至2022年4月完成5.63億元B輪融資后，真實生物投后估值為約35.58億元。

用4000萬投資撬動近36億元估值，押注阿茲夫定無疑是一筆劃算的生意。

事實上成立至今，真實生物也曾布局其他產品管線，但阿茲夫定始終是其商業(yè)化的最大“看點”。

目前，真實生物還布局了抗HFMD（手足口）病毒藥物、實體瘤治療藥物、AIS（宮頸原位腺癌）治療藥物等產品。

其中，僅有一類實體瘤治療藥物哆希替尼開始了早期臨床試驗，其余產品大多處于臨床前階段。考慮到創(chuàng)新藥從臨床前研發(fā)到上市，基本需要10到15年時間。真實生物其余產品的商業(yè)化道路還很漫長。

因此，阿茲夫定堪稱“全村希望”。

根據(jù)招股書，在2020年、2021年、2022年前五個月，真實生物是一家尚未有收入的公司，陷在虧損之中。根據(jù)招股書，2020年真實生物虧損1.51億元，2021年虧損1.97億元，2022年前五個月虧損2.18億元。

值得一提的是，由于阿茲夫定用于艾滋病毒感染治療及新冠病毒感染治療都是“附條件批準”。這意味著未來真實生物還需進行相應的試驗、并提交相應數(shù)據(jù)等。這不僅導致業(yè)界對真實生物的質疑，也為其后續(xù)商業(yè)化進程的順利開展帶來了一絲不確定性。

2022年11月，美國阿拉巴馬大學伯明翰分校博士、免疫學研究從業(yè)者周葉斌曾撰文指出，阿茲夫定存在完整臨床試驗數(shù)據(jù)尚未公布、試驗招募人數(shù)較少、不同臨床試驗終點有差異等疑點，呼吁更加詳細的數(shù)據(jù)公開。

此外，周葉斌特別提到，根據(jù)阿茲夫定獲批抗HIV藥物的臨床二期非劣性試驗結果，阿茲夫定在遺傳毒性試驗里“Ames試驗、CHL染色體畸變試驗和體內小鼠微核試驗結果均為陽性”。

遺傳毒性是某個化學物質導致細胞內遺傳物質發(fā)生突變的能力。也就是說，阿茲夫定存在致基因組突變現(xiàn)象。

業(yè)界對這一遺傳毒性的影響仍有爭議。市界就此詢問一位北京三甲醫(yī)院的醫(yī)生，其認為“影響不大，尤其是對老年病患來說”。

真實生物和阿茲夫定面臨的另一個挑戰(zhàn)是接下來多個競品或將獲批，與其搶占市場空間。據(jù)安信證券，國內有望于2023年上半年迎來多個新冠藥物獲批上市。

其中，日本制藥企業(yè)鹽野義的Ensitrelvir已提交了新藥上市申請相關準備資料。國產藥物方面，近日先聲藥業(yè)SIM0417完成III期臨床的1209例患者入組工作，根據(jù)江蘇藥品監(jiān)督公眾號披露，其預計最快于2023年2月獲批上市。此外君實生物VV116也于近日在《新英格蘭雜志》發(fā)表了其“頭對頭”輝瑞Paxlovid的3期臨床數(shù)據(jù)（頭對頭研究即直接比較研究）。

這意味著從商業(yè)角度而言，留給真實生物為阿茲夫定做渠道建設的時間窗口是緊張的。

目前，在沒有太多藥物可以選擇的情況下，許多人仍將涌向阿茲夫定。

經過幾天的嘗試后，王慧巖按照社交平臺上別人分享的“購買攻略”，也終于在網上買到了一瓶阿茲夫定片。“目前我在河北農村的爺爺奶奶還是輕癥，但為了以防萬一，我還是會給他們買藥備著。”

參考資料：

《破局者阿茲夫定 | 極刻》，大河財立方 王魯峰、段偉朵、王磊彬